نیکولاس مادورو در آگوست سال 2006 میلادی با "سیلیا فورس" وکیل جنبش سیاسی " حزب جمهوری پنجم" حامی "هوگو چاوز" ازدواج کرد. وی چند ماه بعد از ریاست جمهوری در مراسم غیر نظامی ازدواجش را طی نشستی با متحدان دولت در شبکه ملی این کشور اعلام کرد. مادورو پیش از تصدی وزارت خارجه رئیس "مجمع ملی ونزوئلا" بود، پس از وزارت، پست قبلی خود را به همسرش سیلیا فورس واگذرا کرد. فلوره اولین زنی است که در فاصله سالهای 2006 تا 2011 ریاست شورای ملی را به عهده گرفت. 

نیکولاس مادورو فعالیت سیاسی خود را از دوره دانشجویی به عنوان هوادار اتحادیه سوسیالیستی شروع کرد اما در سال های 1990 به عنوان راننده مترو در کارکاراس فعالیت کرد. او پس از آن به ریاست تشکل صنفی شرکت مترو رسید و سپس به جنبش بولیواری انقلابی ونزوئلا به ریاست هوگو چاوز پیوست.  پس از به قدرت رسیدن چاوز در کودتای 1998 علیه دولت دوم "کارلوس آندرس پرز"، مادورو به عضویت شورای ملی قانون اساسی در 1999 درآمد و سال بعد نماینده مجلس شد. او در سال 2006 به ریاست مجلس قانونگذاری ونزوئلا انتخاب شد اما چند ماه بعد استعفا داد و مسوولیت وزارت امور خارجه را بر عهده گرفت در دسامبر 2012 میلادی چاوزاو را معاون اجرایی خود کرد. پست های سیاسی عضویت در شورای ملی، سال 1999 میلادی نماینده مجلس، در سال 2000 میلادی رئیس مجمع ملی ونزوئلا، از سال 2005 تا 2006 میلادی ریاست مجلس قانون گذاری،2006 میلادی وزیر امور خارجه، از سال 2006 تا 2013 معاون رئیس جمهور،از سال 2012 تا 2013 ریاست جمهوری ونزوئلا از سال 2013 

در سال 1992 چاوز به دلیل رهبری کودتا علیه سیاست های ریاضتی رئیس جمهور وقت به زندان افتاد، اولین دیدار مادورو با چاوز در زندان، دسامبر سال 1993 بود، بعد از آن وی تبدیل به یکی از چهره های اصلی "انقلاب بولیواری" شد.مهمترین دغدغه هوگو چاوز تا آخرین لحظات حیاتش اطمینان یافتن از نجات انقلاب "بولیواری" بود و برای این کار از دولت، حزبش و ارتش خواسته بود به معاونش، "نیکلاس مادورو" وفادار بمانند. هنگامی که مادورو در سال 2013 کاندید ریاست جمهوری شد، گفت: « من چاوز نیستم بلکه فرزند وی هستم و آمده‌ام همان برنامه را که چاوز در انتخابات ریاست‌جمهوری سال 2012 به مردم عرضه کرد، ارائه دهم.»  

در 8 دسامبر سال 2012، مادورو به دلیل بیماری هوگو چاوز به عنوان معاون رئیس جمهور انتخاب و پس از مرگ چاوز در 6 مارس 2013، رئیس ‌جمهور موقت ونزوئلا شد. شش هفته پس از مرگ هوگو چاوز در تاریخ 14 آوریل 2013 انتخابات ریاست جمهوری در ونزوئلا برگزار شد، رقیب مادورو در این انتخابات "انریکه کاپریلس رادونسکی"، یهودی که نوه یکی از مدعیان نجات یافته از افسانه هولوکاست بود و به صورت مستقیم از سوی غرب به خصوص سران "کاخ سفید" و همچنین سران "بریتانیا" حمایت می شد. در نهایت "مادورو" با کسب 50.66 درصد آرا به مدت شش سال رييس جمهور ونزوئلا شد. 

قبل از برگزاری انتخابات رياست جمهوری ونزوئلا، مخالفان هوگو چاوز مخالف و معترض انتخاب مادورو بودند، هنگامی که مادورو با رای حدود 51 درصد رئیس جمهورشد، هواداران "انريكه كاپريلس" رقيب مادورو با ادعای تقلب در انتخابات به خيابان ها آمدند. اين اعتراض ها با افزايش معضلات اقتصادی شدت گرفت، زمانی كه مردم ونزوئلا برای تهيه كالاهای اساسی و حتی كالاهای بهداشتی به فروشگاه ها يورش بردند. ونزوئلا يک سقوط سنگين را در اقتصاد به خاطر كنترل های پولی، هزينه های بالا و سايرمسائل اقتصادی از جمله تحريم های امريكا و متحدانش تجربه كرد، حاصل آن بدتر شدن وضع زندگی و افزايش فقر در ونزوئلا شد. در فوریه سال 2014 صدها تن از معترضان ونزوئلایی خواهان استعفای مادورو به خاطر سرکوبگری‌های سیاسی و مشکلات روزانه از جمله تورم، کمبود تولیدات و افزایش جنایت‌ها شدند.مادورو خطاب به نمایندگان گفت: «هرگز از قدرتی که ملت ونزوئلا آن را به من بخشیده‌اند، کناره‌گیری نخواهم کرد.» "دانیل تینوکو"، یکی از رهبران دانشجویان در ماه مارس 2014 سال درجریان اعتراضات علیه دولت چپ گرای نیکلاس مادور، در "سن کریستوبال" از ناحیه سینه هدف شلیک گلوله قرار گرفت و کشته شد. به دنبال آن اعتراضات جدیدی در کاراکاس به راه افتاد. 

ونزوئلا از زمان ریاست جمهوری هوگو چاوز، تبدیل به یکی از دشمنان واشنگتن در آمریکای لاتین شد. "چاوز" در زمان حیات خود آمریکا را متهم به تلاش برای ترور رهبران آمریکای لاتین کرده بود. در زمان برگزاری انتخابات ریاست جمهوری بعد از مرگ چاوز آمریکا تلاش کرد تا کاندیدای مورد تایید خود "انریکه کاپریلس رادونسکی" انتخاب شود، بعد ازاعلام نتایج انتخابات مادور توانست با کسب 50.66 درصد ازآرا به ریاست جمهوری ونزوئلا برسد، مخالفان به رهبری "انریکه کاپریلس" و با حمایت آمریکا تلاش کردند آرامش در کشور بر هم خورد. مادورو در سال 2006 هنگامی که بر مسند وزارت امور خارجه ونزوئلا تکیه داشت، آمریکا را کشوری نژادپرست و نازی خطاب کرد. 

مادورو همراه با "هوگو چاوز" بارها بعنوان وزیر امورخارجه و یا بعنوان معاون سیاسی رئیس جمهوری به ایران سفر کرد. وی بر نقش بی بدیل جمهوری اسلامی ایران در مناسبات بین المللی تاکید داشت و مانند چاوز ازهمکاری کشورها جهت تغییر در ساختار نظام بین الملل سخن گفت. مادورو به هنگام ورود به تهران برای شرکت در اجلاس سران غیرمتعهدها در شهریور1391، با اشاره به کمک جمهوری اسلامی ایران برای چند قطبی شدن جهان، مردم ایران را بعنوان ملتی سخت کوش و خواهان توسعه و صلح معرفی کرد. دکتر حسن روحانی، رییس دولت یازدهم در جریان سفر به نیویورک که در سال 2014 به منظور شرکت و سخنرانی در اجلاس مجمع عمومی سازمان ملل متحد انجام گرفت، با رئیس جمهور ونزوئلا دیدار کرد. نیکولاس مادورو در دیدارش با حسن روحانی  تقویت برادری و همکاری با ایران را از اولویت های ونزوئلا دانست.