سیدعلی آقا یزدی، پدر سید ضیاءالدین طباطبایی در اواخر سلطنت ناصرالدین شاه قاجار در حوزه علمیه نجف به فراگیری فقه و اصول مشغول بود واز محضر درس آیت الله العظمی حاج میرزاحسن شیرازی كسب فیض می‌كرد. وی با آیات عظام و مراجعی چون آقا سیدابوالحسن اصفهانی و مرحوم حاج آقا حسین بروجردی همدرس بود. هنگامی كه مظفرالدین میرزا در دوران ولیعهدی خود از پیشگاه مرحوم میرزای شیرازی استدعا كرد كه یكی از روحانیون حوزه را به منظور زعامت و پیشوایی دینی هموطنان و همكیشان خویش به ایران اعزام نماید، وی شاگردش سیدعلی آقا یزدی را به ایران گسیل داشت‌. سید با ورود به ایران چنان مورد احترام مظفرالدین میرزا قرار گرفت كه به وصیت او برجنازه‌اش نماز گذاشت‌. سیدعلی آقا یزدی در ابتدا جزو مخالفان مشروطه بود و تنها در چارچوب اقدامات مظفرالدین شاه با مشروطه‌خواهان همراهی می‌كرد، اما به مرور وبویژه پس ازبه قدرت رسیدن محمدعلی شاه كه چهره استبدادی و ضد مردمی قاجار رابرملا كرد، او به صف مشروطه‌ طلبان پیوست و به سرعت در زمره دوستان و همرزمان شهید شیخ فضل الله نوری قرار گرفت‌. پس از حادثه به توپ بستن مجلس شورای ملی كه با تبانی محمدعلی شاه قاجار صورت پذیرفت‌، سیدعلی آقا كاملاً در جبهه مخالفین دولت قرار گرفت‌. به طوری كه یكبار در دوران استبداد صغیر به ساری تبعید شد و خانه‌اش در تهران توسط عوامل دولتی واوباش غارت گردید. سیدعلی آقا یزدی كه از مدرسین مسجد سپهسالار تهران‌ بود، در یكی از سفرهایی كه در سالهای جوانی به شیراز داشت‌، با دختری شیرازی ازدواج كرد. سیدضیاءالدین طباطبائی ثمره همین ازدواج و نخستین فرزند وی بود. ازدواج گفته می شود سید ضیاء در سالهای پایانی عمر خود در روستای خود، الله آباد قزوین با یکی از زنان محلی ازدواج کرده و از وی صاحب دو فرزند پسر و یک دختر شده بود. 

سید ضیاء در حدود یک سالگی همراه با والدین خود به تبریز نقل مکان کرد و تا نزدیكی انقلاب مشروطیت در تبریز ماند. تحصیلات مقدماتی خود را در سن شش سالگی از مکتبخانه آغاز کرد و در عین حال در منزل تحت مراقبت معلمین خصوصی و پدرش قرار گرفت. در دوازده سالگی وارد مدرسه جدیدالتاسیس ثریا در تبریز شد و به تحصیل علوم جدید پرداخت. پس از آن به شیراز رفته، علاوه بر تحصیلات مذهبی به فراگیری زبان¬های فرانسه و انگلیسی نیز پرداخت. 

سیدضیاء از دوران بلوغ به دلیل تضاد و تعارضی كه با افكار پدرش داشت‌، از وی دوری می‌كرد به همین خاطر بعد از فوت مادرش به شیراز عزیمت كرد و در خانه جده مادری خود اقامت گزید. در این هنگام پانزده سال داشت. او در شیراز به كارهای مختلفی اشتغال داشت. او وسیله ای مانند شهر فرنگ ساخته و اختراعی شبیه سینمای صامت ایجاد كرده بود كه تصاویر بزرگ را در آن به حركت در می آورد. همچنین در شیراز مانند تهران انجمن های مردمی تشكیل شده بود كه طبقات مختلف مردم در آن شركت می كردند. سید ضیا كه تحت تاثیر افكار آزادی خواهان و مشروطه طلبان واقع شده بود در جلسات این انجمن ها حضور می یافت و با علاقه زیاد به ایراد نطق و خطابه می پرداخت. تعارضات رفتاری سید ضیاء الدین سید ضیاء گاه هیأت و شكل ظاهری خویش را تغییر می‌داد، لباس روحانی را از تن بدر می‌كرد و به كلاه و سرداری و شلوار ملبس می‌گشت و گهگاه نیز برای اینكه خود را متجدد نشان دهد، در ملاءعام با كت و شلوار و پاپیون حاضر می‌شد. او از آغاز نوجوانی به علت انحراف در فكر و عقیده از سنت‌های مذهبی چشم‌پوشی می‌كرد. به موسیقی و شكار و تفریحات ضددینی می‌پرداخت‌. این گونه اقدامات وی غالباً مورد نكوهش خویشان و آشنایان و اطرافیان وی قرار می‌گرفت‌. 

سیدضیاءالدین طباطبائی در سال‌های اول قیام مشروطیت و در سن 17 سالگی در سایه فضای باز سیاسی به وجود آمده به كمك دایی خود ابتدا نشریه‌ای به نام "اسلام‌" و كمی بعد نشریه دیگری به نام "ندای اسلام‌" را در شیراز انتشار داد و در آن به حمایت از جنبش مشروطه پرداخت‌. این نشریه كه اولین شماره آن دو ماه پس از مرگ مظفرالدین شاه و در آغاز سلطنت محمد علی شاه‌، در 15 اسفند 1285 منشتر شد، به منزله شروع فعالیت‌های سیاسی سید می‌ باشد. اما نشریه وی پس از مدتی توقیف گردید و شبی كه سید در دفتر روزنامه خود نشسته بود، عده ای به آنجا حمله و چند گلوله به طرف اتاق او شلیك كردند چون سید جان خود را در خطر می‌دید، با تغییر لباس و همراه با هییت تحریریه خود راهی تهران شد و برای همیشه شیراز را ترك كرد. او در تهران فعال‌تر از قبل به صف مشروطه‌طلبان پیوست و حتی گفته می‌شود كه مبتكر چاپ و توزیع «فرمان مشروطیت‌» در تیراژ وسیع نیز بوده است‌.  

سید ضیاءالدین که در مشروطه کمتر به جنبه¬ های "مشروعه" آن توجه داشت، در هجرت بزرگ علما و روحانیون و تجار به شهر مقدس قم در مرداد سال 1285، خود را در صف آنان قرار داد. شركت در اعتراضات و اجتماعات عظیم مردمی‌، شركت در تحصن علما در حرم حضرت عبدالعظیم‌، مخابره تلگراف به سفارتخانه‌ها و مراجع تقلید در نجف اشرف جهت برانگیختن آنان به حمایت از نهضت مشروطه از جمله اقدامات سیدضیاء بوده است‌. بمبگذاری سید ضیاء الدین گاه دست به اقدامات خشن‌تری نیز می‌زد. از جمله اینكه اقدام به ساختن  بمب دست ساز با كمك یكی از مهندسین اتریشی كه در خانه او مستقر شده بود کرد و زمانی توسط یكی از عوامل خود در مغازه حاج محمداسماعیل نماینده دوره اول مجلس و هوادار محمدعلی شاه‌ اقدام به بمب‌گذاری كرد. انفجار بمب سبب كشته شدن بمب‌گذار گردید و سید از ترس جان خود به سفارت بلژیك پناه برد. در پی این حادثه بود كه سیدضیاء دریافت می‌توان با حمایت خارجی گلیم خود را از آب بیرون كشید. سیدضیاء در مورد دیگری به دلیل بمب‌اندازی به خانه «شعاع السلطنه‌»، برادر محمدعلی شاه تحت پیگرد قرار گرفت و به سفارت انگلیس پناهنده شد. اما سفارت با وجودی كه داعیه حمایت از مشروطه‌خواهان را داشت به این دلیل كه پدر سیدضیاء مخالف سیاست‌های انگلیس و مخالف دولت محمدعلی‌شاه است‌، درخواست اعطای پناهندگی سید را رد كرد. سید پس از آنكه پاسخ مشابهی را از سفارت عثمانی شنید به سفارت اتریش پناهنده شد و در آنجا به مدت 6 ماه ماند تا اینكه با صدور فرمان عفو عمومی محمدعلی شاه از سفارت خارج شد. همکاری با نیروهای مهاجم مشروطه خواه این رویداد با پیشروی نیروهای مشروطه‌خواه در شمال كشور به سمت تهران مقارن بود. با ورود مشروطه‌خواهان به تهران در تیر ماه سال 1288، سید به همكاری با آنان پرداخت و در تصرف بعضی مناطق مركزی تهران با نیروهای مهاجم همكاری فعالانه‌ای داشت‌. 

سیدضیاءالدین طباطبائی در هفتم مهر 1288  اندكی پس از فتح تهران اولین شماره روزنامه شرق رادر 4 صفحه و به دو زبان فرانسه و فارسی با همكاری چهره هایی مانند "علی اكبر داور" و "دكتر حسین كحال" منتشر كرد. این روزنامه برخلاف نشریه «ندای اسلام‌» حامی جدی مشروطه‌خواهان نبود و لحن بیطرفانه‌ای داشت‌ و از گرایش های انگلوفیلی در آن اثری دیده نمی شد. با این حال نشریه «شرق‌» كه هزینه آن توسط زرتشتیان و ارامنه تأمین می‌شد در 15 مهر 1289 به دلیل اهانت به مجلس دوم و پس از انتشار 64 شماره توقیف شد. سیدضیاء بلافاصله نشریه «برق‌» را به جای «شرق‌» انتشار داد. اما روزنامه «برق‌» نیز كمی بعد به دلیل مشابهی توقیف شد و سیدضیاء پس از محكوم شدن از سوی عدلیه به دلیل توهین به مجلس شورای ملی دوره دوم مقننه به 5 سال زندان محكوم گردید ولی بعداً با دخالت عده‌ای از مشروطه‌خواهان از زندان آزاد و وادار به خروج از كشور شد.  

سید ضیاء دو سال در فرانسه و انگلیس ماند و به تحصیل پرداخت. در شرایطی كه هزینه تحصیل وی توسط «اتحادیه دوستی ایران و فرانسه‌» تأمین می‌شد به فراگیری زبان‌های انگلیسی و فرانسوی پرداخت‌. در این مدت سیدضیاء یك بار به دعوت علاءالسلطنه سفیر ایران در لندن به عنوان نماینده مطبوعات ایران در جشن تاجگذاری "ژرژ پنجم" شركت كرد. در همین سفر بود كه وی بادیپلماتهای انگلیسی آگاه به امور ایران آشنا شد و به عنوان یك مشاور و رایزن فرهنگی و سیاسی مورد توجه آنان قرار گرفت‌. 

وقایع ایران فكر سید ضیاءالدین را مشوش كرد. او مصمم به مراجعت به ایران و دست زدن به اقداماتی كرد. پس از سفری به هندوستان، مصر، دریای سرخ، عثمانی و عراق وارد ایران شد و مدتی بعد در آذر 1292 روزنامه «رعد» را با كمك مالی سفارت انگلیس منتشر كرد. او اعانات و كمكهای مالی انگلیس را بر هر حمایت مالی دیگری ترجیح می‌داد. روزنامه رعد در دوران جنگ جهانی اول به دلیل انتشار روزانه خود در ردیف اول جراید فارسی قرار داشت. همچنین دوران فعالیت روزنامه «رعد» كه با تشكیل و سپس تعطیل مجلس سوم ایران مقارن بود، از حساس‌ترین دوره‌های تاریخ معاصر ایران است‌. وقوع جنگ اول جهانی و هجوم نیروهای روس از شمال و هجوم قوای انگلیس از جنوب و انعقاد قرارداد ننگین 1915 میان روس و انگلیس با هدف توسعه قلمرو نفوذ خود در ایران‌، از جمله مهمترین رویدادهای این دوران از تاریخ ایران است‌. روزنامه رعد ابتدا حامی روسها بود و سپس در مقطعی به دفاع از انگلیسی‌ها پرداخت و حتی از تشكیل «پلیس جنوب‌» كه ساخته و پرداخته نظامیان اشغالگر انگلیس در نواحی جنوبی ایران بود، حمایت كرد. ریشه عدم ثبات در مواضع روزنامه‌های سیدضیاء و بخصوص روزنامه «رعد» را باید در روحیات شخصی وی جستجو كرد. سیدضیاء بر حسب اوضاع سیاسی ایران گاهی به دولت روسیه و گاهی به دولت انگلیس‌، متمایل می‌شد. او ریشه مشكلات ایران را تماماً از تضییقات روسیه تزاری و یا دولت انگلستان ناشی می‌دانست‌. از نظر او بی تدبیری طبقه حاكم در اداره مطلوب كشور نیز عامل مؤثری در این بی‌سامانی محسوب می‌شد. او اگر چه از اندیشه‌های انقلابی متأثر بود و این تأثیر را می‌توان از سلسله مقالاتش در «شرق‌» درباره ایده سوسیالیسم دریافت‌، اما هیچگاه با نمادهای گرایش سوسیالیستی‌ احساس یگانگی نكرد. در عوض گهگاه به وثوق الدوله كه چهره‌ای راستگرا و مخالف سوسیالیستها بود، ابراز تمایل می‌كرد.  

سیدضیاء در  1296 به جهت ترور متین السلطنه ثقفی سردبیر روزنامه عصر جدید توسط كمیته مجازات، كه رهبران كمیته مذكور ترور روزنامه نگاران وابسته به بیگانه را در دستور كار خود قرار داده بودند، همچنین مشاهده آثار انقلاب بلشویكی در روسیه عازم آن كشور شد. طی اقامت او در پتروگراد، روزنامه اش به چاپ خود ادامه می داد. او از نزدیك شاهد انقلاب روسیه بود و همه روزه مشاهدات خود را از طریق كنسولگری به وزارت خارجه ایران می‌فرستاد. سیدضیاء اصرار داشت كه رجال دولتی و نمایندگان مجلس شورای ملی ایران‌، برای زمینه سازی جهت بهبود در روابط آتی باروسیه‌، تلگراف تبریكی به مجلس جدیدالتأسیس انقلابیون روسیه موسوم به «دوما» مخابره نمایند. او همچنین در روسیه یا تزار نیكلای دوم و سپس لنین نیز ملاقات هایی داشت‌. 

سیدضیاء در پی هرج و مرج ناشی از انقلاب اكتبر 1917 روسیه به ایران بازگشت و به حمایت جدی از وثوق الدوله پرداخت‌. او حتی پیمان معروف 1919 وثوق الدوله كه ایران را به حوزه نفوذ اقتصادی و امنیتی انگلیس تبدیل كرده بود را مورد حمایت قرار داد. سید پس از عقد پیمان 1919 به وثوق الدوله دست مریزاد گفت و در نشریه خود خطاب به وی نوشت «خدایت خیر دهاد!». سیدضیاء دست كم 9 مقاله در حمایت از قرارداد 1919 در روزنامه «رعد» به چاپ رساند و در یكی ازمقالات تصریح كرد: «رستاخیر نوین ایران از هنگام امضای قرارداد 1919 انگلیس و ایران آغاز شده است‌. ما در قرارداد با انگلستان به آرزوی دیرینه خود دست یافته‌ایم‌. علل حمایت سید ضیاء از قرارداد 1919 بخش عمده حمایت‌های سیدضیاء از قرارداد 1919  بخاطر عوایدی بود كه از خارج به او می‌رسید. در این رابطه حسین مكی در سلسله مقالاتی كه در روزنامه مهر ایران در سال 1320 شمسی به رشته تحریر درآورده می‌نویسد: «سیدضیاءالدین در زمان حكومت وثوق الدوله به واسطه عواید و منافعی كه از خارج به او می‌رسید، زیاده از حد در روزنامه خود راجع به قرارداد دولت ایران و انگلیس كه آقای وثوق الدوله منعقد كرده بود، جانفشانی می‌كرد.» این در حالی بود كه در اعتراض به این قرارداد ننگین چند نقطه ایران شاهد قیام‌های مختلف گردید كه از جمله مهمترین آنها قیام مسلحانه شیخ محمدخیابانی بود. باز شدن پای سید ضیاء به سفارت انگلیساعتماد وثوق الدوله به حدی به سیدضیاء جلب شده بود كه در اواخر سال 1298 از سوی وی در رأس هیأتی برای عقد قرارداد دوستی با جمهوری‌های آذربایجان‌، گرجستان و ارمنستان به منطقه قفقاز رفت‌. روابط نزدیك سیدضیاء با وثوق الدوله به تدریج سبب ایجاد ارتباط دوستانه میان سید با «مستر هاوارد» كنسول انگلیس در تهران و «اسمارت‌» مترجم سفارت انگلیس شده بود. عضویت در کمیته آهن روابط و جایگاه و منزلتی كه سید در كابینه وثوق الدوله به دست آورده بود به تدریج او را نزد انگلیسی‌ها به عنوان یك عنصر سیاسی جسور و جاه‌طلب مطرح ساخت‌. از این رو انگلیسی‌ها او را در خدمت كودتائی كه خود قرار بود هدایت آنرا برعهده داشته باشند قرار دادند. برای اجرای این كودتا كمیته‌ای در منطقه زرگنده تهران با نام كمیته «آهن‌» به وجود آمد و سیدضیاء در رأس این سازمان سری که متشکل از رجال مختلف ایرانی و انگلیسی بود، قرار گرفت‌. کمیته آهن و هدف از تشکیل آن این كمیته كه در نزدیكی اقامت سفیر انگلیس تشكیل شده بود، سازمانی سری بود كه «اینتلیجنس سرویس‌» سازمان جاسوسی انگلیس در پوشش آن افراد ورجال گوناگون را مؤتلف می‌ساخت و استراتژی خود را به پیش می‌برد. سید ضیاء خود رابط جلسات این كمیته با «نورمن‌» وزیر مختار انگلیس در تهران‌ و فرد دیگری به نام میرزا كریم خان دشتی كه از عوامل اطلاعاتی انگلیس در تهران بود، رابط این كمیته با سازمان جاسوسی انگلیس بود. هدف از تشكیل كمیته آهن كه در آن علاوه بر عناصر ایرانی‌، چهره‌های انگلیسی ازجمله ژنرال آیرونساید، كلنل اسمایس و سر والد اسمارت نیز حضور داشتند، تحكیم پایه‌های نفوذ انگلیس در ایران از جمله تحكیم قرارداد 1919 و سیطره كامل انگلستان بر كلیه امور وشئون ایران بود. اعضای این كمیته پس از كودتای سوم اسفند 1299 به مقامات درجه اول كشور گمارده شدند. كمیته زرگنده دو كاركرد اساسی داشت‌. یكی سركوب نهضت جنگل و دیگری استقرار یك دیكتاتوری آهنین‌. این كمیته تازمان كودتای رضاخان فعال بود و به كار خود ادامه داد. 

 با فراهم شدن شرایط، انگلستان با انتخاب سید ضیاء به عنوان چهره سیاسی و رضاخان به عنوان چهره نظامی، کودتای خود در ایران را عملی ساخت. بدین صورت که با عزل فرمانده روسی قزاق‌ها توسط احمد شاه، مشیرالدوله استعفا كرد و ریاست قزاق‌ها را انگلیسی‌ها بر عهده گرفته و فرماندهی آن را بر عهده رضاخان گذاردند. طبق برنامه‌ قبلی با همكاری رضاخان و سید ضیاء، نیروهای قزاق از قزوین به تهران آمده و كودتای سوم اسفند 1299ش شكل می‌گیرد. در ستاد مشترك «ضیاء ـ رضا» حكم دستگیری 60 نفر از افراد با گرایش‌های مختلف؛ از جمله سید حسن مدرس تا صارم الدوله صادر می‌شود. روز چهارم كودتا، رضاخان با لقب سردار سپه، ریاست قزاق و سید ضیاء نیز حکم نخست وزیری خود را از احمدشاه قاجار دریافت می کنند.  

سید ضیاء پس از تشکیل کابینه خود در اسفند 1299 با اقداماتی، همچون لغو قرارداد 1919 که خود از طرفداران آن بود، سعی نمود مقبولیتی در بین مردم برای خود کسب نماید؛ هر چند که اقدامات و اسناد موجود بیانگر ارتباط مستقیم وی با انگلیس در جهت تأمین غیر علنی و غیر مستقیم منافع آنان بوده است. وی که رضاخان را وزیر جنگ دولت خود کرده بود، سرانجام پس از حدود نود روز فعالیت در 4 خرداد 1300ش سقوط کرد. كابینه او به عنوان یك دولت انقلابی، اصلاحات اقتصادی، فرهنگی، لغو قرارداد 1919 و تشكیل ارتشی نیرومند را در رأس برنامه‌های خود قرار داد. اما به علت دستگیری بسیاری از مخالفان، كابینه وی، به كابینه سیاه شهرت یافت. درباره علل سقوط دولت وی دلایلی قطعی نمی توان ارائه داد؛ اما جنگ قدرت بین رضاخان و سید ضیاء و ترجیح رضاخان توسط انگلستان به دلیل نوع عملكرد آنها از جمله دلایلی است كه توسط عده ای از صاحب نظران بیان گردیده است. برخی دیگر، دلایل سقوط كابینه وی را نداشتن حزب و جمعیت، نداشتن سابقه ملی، سوء انتخاب اشخاص و حبس نمودن و زنده گذاشتن افراد مشهور و رنجانیدن رضاخان و نیز نارضایتی انگلستان از برخی اقدامات وی، همچون برقراری ارتباط با روسیه ذكر نموده اند. 

سید ضیاء پس از کنار گذاشته شدن از صحنه سیاست با دریافت مبلغی پول، در حالی که به خارج از ایران تبعید شده بود، ساکن ژنو شد و در حالی که روزگار را به سختی می گذراند، در سال 1310ش به دعوت حاج الأمین الحسینی مفتی اعظم فلسطین که جهت برگزاری کنگره ای به منظور مقابله با افزایش مهاجرت یهودیان به فلسطین دعوتنامه هایی برای بسیاری ار رجال دولتی و غیردولتی جهان و از جمله سید ضیاء ارسال کرده بود، بدین سرزمین رفت.سید ضیاء توانست ریاست کنگره را عهده دار شود، لذا پس از دو هفته اقامت جهت ساماندهی امور خود به سوئیس بازگشت و در بهار 1311ش مجدداً به فلسطین بازگشت. در 8 ماه اقامت خود اقداماتی، همچون تأسیس کمیته های ملی کنگره و ایجاد شعب در برخی از کشورهای عربی انجام داد و بار دیگر به اروپا بازگشت. وی مجدداً در سال 1314ش به فلسطین بازگشت و تا سال 1322ش در فلسطین اقامت گزید. وی متهم است كه در زمان سكونت در فلسطین به عنوان یك فرد مسلمان در خرید زمین‌های فلسطینیان و فروش آن به یهودیان صهیونیست‌ نقش داشته است. 

پس از وقایع شهریور 1320ش، در پی اشغال ایران و سپس سقوط سلطنت رضاشاه پهلوی، انگلستان که به دلیل سیاست انگلوفیلی سید ضیاء همچنان تمایل داشت، در موقع لزوم از وی استفاده نماید. در هفتم مهر 1322ش با هدایت سازمانهای انگلیسی به ایران وارد نمود. گفته می شود یکی از اهداف انگلستان از به کارگیری مجدد وی در صحنه سیاسی ایران استفاده از نفوذ وی در میان ایلات و شوراندن آنها علیه آلمانها در صورت اشغال ایران طی جنگ جهانی دوم بود. نمایندگی مجلس و تاسیس حزب اراده ملی بدین ترتیب دور جدید فعالیت های انگلوفیلی سید ضیاء با حضور وی به عنوان نماینده مردم یزد در مجلس چهاردهم که با وجود مخالفت‌ها رأی اعتماد را كسب می‌نماید، آغاز گردید. وی در مقطع نمایندگی مجلس اقدام به چاپ نشریه "کاروان" و سپس روزنامه "رعد" نمود که سیاست آن شدیداً بر ضد اتحاد جماهیر شوروی و حزب توده بود. تأسیس "حزب وطن" و سپس حزب "اراده ملی" در بهمن 1323ش از دیگر اقدامات او بود. ارگان حزب اراده ملی نیز روزنامه "رعد امروز" بود که در سال 1324ش جای خود را به نشریه روستا داد. روزنامه "اراده فارس" در شیراز نیز زیر نظر حزب اراده ملی منتشر می¬شد. تشکیل "اتحاد جراید ملی" واپسین اقدام سید ضیاء بود که شامل روزنامه¬هایی چون وظیفه، کاروان، کانون، حور، کشور و اقدام، بودند. دوری موقت از صحنه سیاسی بازداشت سید ضیاء پس از پایان دوره چهاردهم مجلس در اسفند 1324ش به بهانه های «اقدام علیه امنیت عمومی کشور" و «حیف و میل اعانات مربوط به زلزله زدگان گرگان» توسط قوام السلطنه که به تازگی از روسیه بازگشته بود،موقتاً او را از صحنه سیاسی کشور خارج ساخت. اما واقعیت امر مخالفت های وی با دولت روس و حزب توده بود، چرا که احمد قوام پس از نخست وزیری به دنبال بحران آذربایجان عده‌ای از عوامل مشهور انگلیسی را دستگیر و زندانی ساخت. هرچند پس از مدتی در 27 اسفند 1325 به دلیل کسالت از زندان آزاد شد. همچنین گزارش هایی نیز از سازش بین این دو نفر به منظور جلب نظر انگلیس در سال 1327ش ارائه شده است. 

سید ضیاء به دنبال ترور رزم آرا توسط خلیل طهماسبی در 16 اسفند 1329ش، با جلب نظر شاه و انگلستان زمینه را برای نخست وزیری خود فراهم می دید؛ اما به دلیل مخالفت نمایندگان مجلس و نیز افکار عمومی نسبت به وی به دلیل سیاستهای انگلوفیلی او فراهم نشد. سید ضیاء که همچنان صحنه را برای حضور خود فراهم می دید، تلاش مجدد خود را برای کسب مقام نخست وزیری آغاز نمود.پس از تصویب نهایی طرح ملی شدن صنعت نفت در مجلس ملی و مجلس سنا در 29 اسفند 1329ش که علاء، نخست وزیر وقت در مقابل اوضاع متشنج دوام نیاورده بود، دربار پهلوی دوم و انگلستان در صدد بودند برای پیشبرد اهداف خود و به شکست کشاندن طرح ملی شدن صنعت نفت، سید ضیاءالدین طباطبایی را بر مسند نخست وزیری بنشانند، اما از سوی دیگر دکتر مصدق که مجلس او را به عنوان نخست وزیر پیشنهاد داده بود، برخلاف دفعات پیشین، بدون هیچ گونه شرطی، نخستوزیری را پذیرفت و طرح دربار و انگلستان که هرگز گمان نمیکردند مصدق پست نخست وزیری را در این شرایط حساس بپذیرد، با شکست مواجه شد. وی در سال 1340ش نیز تلاش های فراوانی برای ساقط کردن دکتر علی امینی به عمل آورد که به موفقیتی دست نیافت. 

سید ضیاء که پس از آزادی از زندان در ائتلاف با دیگر احزاب و دستجات سیاسی از جمله حزب توده كه خود از مخالفین آنها به شمار می‌رفت، به علت مخالفت نمایندگان مجلس و افكار عمومی نتوانست به طور رسمی منصبی به دست آورد. موضع سیاسی خود را از مداخله مستقیم به سیاست پنهانی تغییر داد. او تا پایان عمر ارتباط خویش را با دربار و سیاست حفظ نمود. سید ضیاء پس از تغییر روش سیاسی خود در مزرعه بزرگ خود در بوئین زهرای قزوین و سعادت آباد تهران به کشاورزی و دامداری مشغول گردید، اما همواره منزل وی محل تجمع مقامات کشوری و وابستگان سیاسی و مطبوعاتی خارجی بود. هر هفته نیز به حضور شاه رفته، به وی مشاوره می داد. 

سید ضیاء سرانجام در 8 اسفند ماه سال 1348 در سن حدود 80 سالگی فوت نموده و در حرم شاه عبدالعظیم حسنی در شهر ری  به خاک سپرده شد.