جلیلی در طول 8 سال دفاع مقدس در جبهه‌های جنگ حضور یافت. وی در دی ماه سال 1365 دیده‌بان لشگر 5 نصر خراسان بود كه در عملیات كربلای 5 پای راست خود را از دست داد. 

جلیلی در بازگشت از جبهه‌ رساله دكترای خود را با عنوان «اندیشه سیاسی در قرآن» در خصوص سیاست خارجی اسلام به رشته تحریر درآورد؛ رساله‌ای كه پروفسور حمید مولانا، در مقدمه‌ای كه بر آن نوشت، به تجلیل از شخصیت این دانش‌آموخته پرداخت. این رساله در لبنان نیز به زبان عربی ترجمه و منتشر شده است. جلیلی مدتی به عنوان استاد دانشکده اقتصاد و مدیریت دانشگاه صنعتی شریف فعالیت داشته و علاوه بر این استاد دانشکده علوم سیاسی دانشگاه امام صادق (ع) است.وی به زبان‌های عربي و انگليسي نيز مسلط است و در دانشگاه «دیپلماسی پیامبر» را تدریس می‌کند. 

او در سال 68وارد وزارت امور خارجه شد  و در طول دوره حضور در این وزارتخانه که تا امروز ادامه دارد مناصب زیر را عهده دار بوده است:    وابسته سیاسی    رئیس اداره بازرسی   دبیر سوم، دبیر دوم، دبیر اول    رایزن سوم   پس از دوم خرداد 76 وی به اداره اروپا و امریكای وزارت خارجه منتقل شد و معاونت این اداره را بر عهده گرفت. در دوره دوم ریاست جمهوری محمد خاتمی، سعید جلیلی از اداره اروپا و آمریکا وزارت خارجه به دفتر رهبر معظم انقلاب منتقل شد و به مدیریت «دفتر بررسی های جاری» رسید.   جلیلی كه پس از روی کارآمدن دولت نهم به عنوان گزینه مطرح و مورد نظر رئیس‌جمهور برای تصدی وزارت امور خارجه مطرح بود، بنا به پاره‌ای مصالح عهده‌دار مهم‌ترین معاونت وزارت خارجه یعنی معاونت اروپا و آمریكا شد.     وی در طول مدت حضور خود در وزارت امور خارجه به همراه علی لاریجانی دبیر وقت شورای عالی امنیت ملی در برخی مذاکرات با خاویر سولانا حضور داشت.    

جلیلی سرانجام در 28 مهر ماه سال 1386 پس از استعفای علی لاریجانی، از سوی محمود احمدی نژاد به عنوان دبیر شورای عالی امنیت ملی معرفی شد. وی همچنین در سال 1387 پس از انتخاب علی لاریجانی به ریاست مجلس شورای اسلامی از سوی رهبر معظم انقلاب به عنوان نماینده ایشان در شورای عالی امنیت ملی منصوب شد. 

دیپلمات های غربی معتقد هستند که جلیلی در مذاکرات استانبول خود را نه فرستاده دولت ایران که نماینده آیت الله خامنه ای رهبر جمهوری اسلامی معرفی کرده است. 

        سعید جلیلی در آغاز به کار در سمت جدیدش مخالفان استوار و دوستداران آتشین داشت. مخالفانش می‌گفتند او به ظرایف مذاکرات پیچیده‌ای همچون گفت‌وگوی های اتمی مسلط نیست اما دوستدارانش او را سیاستمداری «متعهد» می‌دانستند که «مواضع اصولی و قاطعی» دارد.           اولین گفت گوی اتمی او در ژنو با خاوریر سولانا مسئول وقت سیاست خارجی اتحادیه اروپا انجام شد که یک دیپلمات سوسیالیست کهنه‌کار بود. دیپلمات های اروپایی می‌گویند که او در این نشست وقتی طولانی را به‌مرور موضوعات تاریخی از جمله نقش بریتانیا و آمریکا در کودتای بیست و هشتم مرداد 1332 که منجر به سرنگونی محمد مصدق نخست‌وزیر ملی‌گرای ایران شد گذارند و افراد هیئت را «خسته کرد.» اعتراض نماینده بریتانیا به سخنرانی طولانی جلیلی، پاسخ کمتر معمول او را به همراه داشت که نماینده بریتانیا را کم تجربه می‌خواند. نماینده بریتانیا در سه دوره پی در پی عوض شده بود. سومین دور مذاکرات در ژنو، اولین دیداری بود که سولانا جای خود را به کاترین اشتون دیپلمات بریتانیایی داده بود. اشتون به نمایندگی از 1+5 ایران را مهمان اروپا خوانده و از جلیلی خواسته بود تا شروع‌کننده مذاکرات باشد. هرچند ایران دعوت به افتتاح گفتگوها شده بود اما روزنامه ایران می‌نویسد که سعید جلیلی «با هوشمندی حربه را به‌طرف مقابل برگرداند.» او شروع به یادآوری ترور دانشمندان اتمی ایران کرد و «عملاً جلسه را به محاکمه غرب در حمایت از سازمان‌دهی تروریست‌ها کشاند.» 

بعد از انجام مذاكرات جليلی با اعضاء 1+5 در ژنو و استانبول و اتخاذ سياست فعال و باج ندادن به رقبای غربی، سران غرب و به‌خصوص كاترين اشتون تلاش زيادی به خرج دادند تا بتوانند سعيد جليلی، دبير شورای عالی امنيت ملی ايران را به نوعی از حضور در ادامه مذاكرات حذف كنند. تا پيش از اين، تمام نامه‌هایی که اشتون در مورد موضوع هسته‌ای و گروه 1+5 برای ایران ارسال می‌کرد مستقیماً به آدرس جلیلی ارسال می‌شد و وی، مخاطب نامه‌های مذکور بود؛ اما بعد از دیدار ماه فوریه سال 2011 علی‌اکبر صالحی با خانم اشتون در شهر بروکسل و در مقر اتحادیه اروپا، به نظر می رسد شرايط به گونه‌ی ديگری رقم خورده و اشتون به فکر سیاست‌های تفرقه افکنانه افتاده است. در حقيقت سعید جلیلی به اعتقاد آنها به دلیل سیاست‌های غیرقابل انعطاف و همچنین عدم پذیرش شروط ظالمانه و ناجوانمردانه، به درد ادامه مذاكرات نمی خورد و حضور او باعث می شود كه اتحاديه اروپا نتواند به اهداف خود دست يابد و بنابراين بايد از سیاست گزاری وی در پرونده‌ی هسته‌ای ايران جلوگيری شود. برای رسيدن به اين هدف، اشتون تماس‌های متعددی را با جناب آقای صالحی برقرار كرده و چندين بار هم در سخنراني‌ها و كنفرانس‌های مطبوعاتی دست به مقايسه‌ی بين شخصيت‌ جليلی و صالحی زده است.  

«خانم‏ها و آقایان می‏دانید امروز چه روزی است؟»  این سؤالی بود که دکتر جلیلی مسئول تیم هسته‌ای کشورمان در آغاز یکی از نشست‌های کاری اجلاس بغداد از نمایندگان 1+5 پرسید. سؤال غیرمنتظره بود و اعضا و نمایندگان تیم‌های مذاکره کننده 1+5 که نمی‌دانستند این سؤال چه ربطی به موضوع مذاکرات دارد، با تعجب پاسخ دادند «امروز چهارشنبه 23 می 2012 است» و دکتر جلیلی گفت «و سوم خرداد، یعنی دقیقاً همان روزی که 30 سال پیش خرمشهر را از اشغال عراق دوران صدام آزاد کردیم» سپس توضیح داد که چگونه در آن جنگ 8 ساله کشورهای متبوع گروه 1+5 و همه قدرت‌های ریز و درشت در دنیای بلوک‌بندی شده آن روزها، با تمامی تجهیزات و ماشین‌های جنگی و سیاسی و تبلیغاتی خود به حمایت از صدام وارد کارزار شده بودند، تانک‌های لئو پارد آلمانی، چیفتن‌های انگلیسی، موشک‌های اگزوسه و جنگنده‌های میراژ و سوپراتاندارد فرانسوی، هواپیماهای میگ و موشک‌های اسکادبی روسی، بمب‌های شیمیایی آلمانی و انگلیسی، موشک‌های سایدبایندر و هواپیماهای آواکس آمریکایی، دلارهای سعودی و کویتی و اماراتی و… در اختیار رژیم بعثی صدام بود و ما به قول حضرت امام راحلمان (ره) تنهای تنها بودیم ولی می‌بینید که آن عقبه سخت و نفس‌گیر را با پیروزی پشت سر گذاشته‌ایم و امروز صدام کجاست؟ و ما در کدام نقطه ایستاده‌ایم؟…    امروز در سالروز آزادی مقتدرانه خرمشهر و درحالی‌که حاکمیت عراق به مردم مظلوم آن و دوستان استراتژیک ما بازگشته است در قصر صدام با شما به مذاکره نشسته‌ایم» دکتر جلیلی در ادامه می‌گوید: «آن روزها که همه‌ی دنیا در یکسو و ایران اسلامی در سوی دیگر ایستاده بود، تسلیم زورگویان غربی و شرقی و حامیان منطقه‌ای آنها نشدیم بنابراین نباید انتظار داشته باشید امروز که در اوج اقتدار هستیم به کسی باج بدهیم و در مقابل خواسته‌های غیرقانونی و زورگویانه آنان تسلیم شویم»