حسن نزیه از جمله افرادی بود که در 30 تیرماه 1339 به دعوت الله‌یار صالح جهت احیای فعالیت سیاسی گرد هم آمدند و جبهه ملی دوم را بنیان گذاردند. او در زمان تشکیل نهضت آزادی در سال 1340 نیز در کنار آیت‌الله طالقانی، مهدی بازرگان، یدالله سحابی، منصور عطایی، رحیم عطایی و عباس سمیعی از اعضای مؤسس این جمعیت قرار گرفت و در جلسه تأسیس آن در منزل آیت‌الله فیروزآبادی بعد از مهندس بازرگان سخنرانی کرد. در بیانیه اعلام موجودیت نهضت آزادی آمده بود که «مردم مذهب را به وظایف فردی محدود و منحصر کرده و آن‌ را با پشت کردن به دنیای مترقی از سیاست جدا شناخته‌اند» و در آن گرایشات مختلفی وجود داشتند. یک سو جریانی با محوریت آیت‌الله طالقانی، دکتر سحابی، مهندس بازرگان و دکتر شیبانی و اعضای انجمن‌های اسلامی که بیشتر گرایشات مذهبی داشتند و در سوی دیگر جناحی که به جبهه ملی نزدیک‌تر بود. حسن نزیه در این گروه دوم قرار می‌گرفت. ملی‌گرایانی که هر چند به سکولاری جبهه ملی نبودند اما می‌خواستند نهضت آزادی چهره‌ای سیاسی و غیرمذهبی داشته باشد، نیمه دوم دهه 50 با بالا گرفتن اعتراضات به سیاست‌های رژیم پهلوی، حسن نزیه نیز مثل بسیاری دیگر از هم‏فکران [در نهضت آزادی] و همکارانش [در کانون وکلا] از دایره «منتقدان» خارج شد و به‌صف «مخالفان» کوچ کرد. نخستین خواسته حقوقدانانی چون او، از شاه تجدیدنظر در آیین دادرسی بود. به گونه‌ای که متهمان سیاسی بتوانند از حقوق حَقۀ خود برخوردار شوند. در اردیبهشت 1356 شاه به طور خصوصی، به یکی از نمایندگان کمیسیون بین‌المللی حقوقدانان قول داد در آیین دادرسی تجدیدنظر کند. رژیم چند ماه بعد به قول خود وفا کرد و اصلاحات قضایی را در دستور کار خود قرار داد؛ اما کار از کار گذشته و آب از جوی رفته بود! فریاد مخالفان در تابستان و پاییز 1356 بلندتر از پیش شد. ابتدا 54 تن از قضات، نامه‌ای سرگشاده به دیوان عالی‌ ارسال و حاکمیت شاهنشاهی را به نقض قانون اساسی، به‌ویژه استقلال قوه‌ قضاییه متهم کردند. کمی بعد از همین نامه‌نگاری‌ها بود که حسن نزیه و 28 تن دیگر از چهره‌های ملی‌گرای مخالف رژیم از جمله مهدی بازرگان، یدالله سحابی، شاپور بختیار، احمد متین دفتری، عبدالکریم لاهیجی، آیت‌الله سید رضا زنجانی و احمد صدر حاج‌ سید جوادی «کمیته ایرانی دفاع از آزادی و حقوق بشر» را تأسیس کردند و در نخستین‌ قدم، نامه سرگشاده‌ای برای دبیر کل سازمان ملل ارسال داشتند و در آن با شرح‌ شکنجه مخالفان در زندان‌های رژیم، محاکمه نظامی سیاسیون و دستگیری خودسرانه و خشن انقلابیون، خواستار احیای اساس مشروطه و بازگشت امام خمینی (ره) شدند. 

در آغاز دهه 1340 که مسئله نخست‌وزیری علی امینی در دستور کار دولت‌مردان آمریکایی قرار داشت و افراد و گروه‏های وابسته به آمریکا در ایران تمام توان خود را جهت تحقق این امر به کار گرفته بودند؛ حسن نزیه وظیفه جا انداختن و رهبری این جریان را در جامعه وکلای دادگستری بر عهده گرفت و باهدف جلب توجه و حمایت وکلا و قضات دادگستری از علی امینی صحبت از لزوم ایجاد تشکلی به نام وکلای پیشرو ایران را به میان آورد و عده‌ای از وکلا و قضات را حول این محور گرد‏ آورد. نزیه در تمام سال‌های قدرت رژیم پهلوی به عنوان یک عنصری سازش‌کار و گوش به فرمان در خدمت رژیم پهلوی بود و پس از کودتای 28 مرداد تا پیروزی انقلاب اسلامی در سال 1357 به عنوان مشاور حقوقی وزیر بهداری و بهزیستی و مشاور سازمان تأمین اجتماعی فعالیت داشت.وقتی در آستانه انقلاب دکتر امینی به وی خبر می‌دهد شاه عازم ترک ایران است و در صدد تشکیل شورای سلطنت بوده و می‌گوید شخصاً موافقت دارد، دو سوم اعضای این شورا از نیروهای ملی باشند، نزیه آن را مناسب تشخیص داده و پیغام شاه را حضوراً به اطلاع آیت‌الله طالقانی می‌رساند و از ایشان می‌خواهد تا رأساً در این مورد تصمیمی را اتخاذ نماید و امام خمینی (ره) را در عمل انجام‌شده قرار دهد، ولی ایشان این پیشنهاد را نمی‌پذیرند و از نزیه می‌خواهند به فرانسه برود و امام خمینی (ره) را در جریان قرار دهد.نزیه عازم فرانسه شد و در 15 دی ماه 1357 با امام خمینی (ره) دیدار کرد و نظریات خود را در پیرامون شورای سلطنت و نحوه انتقال قدرت برای وی بیان نمود. 

در آستانه پیروزی انقلاب نزیه بار دیگر فعال شد. همراه و هم‌صدا با هدایت الله متین دفتری در انتخابات کانون وکلا شرکت کرد و به عنوان رئیس این کانون برگزیده شد. او پس از پیروزی انقلاب از سوی مهندس بازرگان به ریاست شرکت ملی نفت ایران برگزیده شد. نزیه در این مقام به صورت علنی و بی‌محابا به مخالفت با نظام اسلامی پرداخت و از موضعی افراطی با نظام اسلامی به مقابله پرداخت و طی نطقی اجرای احکام اسلام را غیرمفید و ناکارآمد معرفی کرد. دولت مردانی مثل حسن نزیه، عضو مرکزیت نهضت آزادی بر حذف قید «اسلامی» از نظام مورد درخواست مردم تأکید داشتند. نزیه درحالی‌که که پست کلیدی ریاست شرکت ملی نفت را بر عهده داشت، از طریق استمرار حضور در کانون وکلای دادگستری و محافل حقوق‌دانان لائیک مثل هدایت الله متین دفتری و عبدالکریم لاهیجی سردمداری مخالفت با اسلامیت نظام را در دست داشت. این رفتار حتی اعتراض کارگران شرکت نفت را برانگیخت، اما پاسخ رئیس دولت موقت به این اعتراض‌ها، حمایت از حسن نزیه بود:«آفرین بر نزیه که توانسته است وظایف محوله را درخدمت به انقلاب و مردم به خوبی انجام دهد... من به امام عرض کردم، اگر آنچه درباره نزیه گفته اند راست باشد و خطایی متوجه او شناخته شود، اول من باید کنار بروم .» 

با پیروزی انقلاب و انتخاب مهندس مهدی بازرگان به ریاست دولت موقت، بسیاری از اعضای جبهه ملی و نهضت آزادی وارد کابینه انقلابی شدند و از آن جمله حسن نزیه بود که به ریاست شرکت ملی نفت ایران منصوب شد. هرچند فعالیت‌های او در شرکت ملی نفت ایران به واسطه پیشینه ملی‌گرایی و نزدیکی به رهبر ملی شدن صنعت نفت مورد توجه بود و روزی نبود که او در مصاحبه با رسانه‌ها آخرین کارهای انجام‌شده در حوزه مسئولیتش را به اطلاع عموم نرساند اما طولی نکشید که اختلافات سیاسی او با چهره‌های اصلی انقلاب عملکردش را تحت‌الشعاع قرار داد. نخستین اختلاف بر سر رفراندوم تعیین نوع نظام تازه بود که او به همراهی گروه دیگری از ملی‌گرایان ایده «جمهوری ایران» را در برابر «جمهوری اسلامی» و حتی «جمهوری دموکراتیک اسلامی» که بازرگان و نهضت آزادی هوادار آن بودند، مطرح کرد.  

اختلافات سیاسی او با چهره‌های اصلی انقلاب بعد از سخنرانی او در همایش کانون وکلای دادگستری در 6 خردادماه 1358 اوج گرفت. او در این سخنرانی پس از بیان آمارهایی از شرایط اقتصادی کشور گفت: «امروز همه می‌پرسند چه خواهد شد؟ به کجا می‌رویم؟ حضرت آیت‌الله، پریروز می‌گفتند چرا سستی می‌بینم؟ چرا دیگر حرارت روزهای قبل را نمی‌بینم؟ جواب فوق‌العاده ساده است. مردم می‌بینند هر کسی صبح از خواب پا می‌شود برای مملکت دستورالعمل صادر می‌کند، برنامه اقتصادی می‌دهد، برنامه‌ریزی می‌کند و همه این‌ها مردم را به نگرانی و اضطراب و یاس و ناامیدی سوق می‌دهند...»  او با دفاع از اختلاف دیدگاهش درباره نوع حکومت گفت: «در مبارزه مردم مسلمان ایران برعلیه استبداد، هرگز اسلام و قرآن فراموش نخواهد شد. روزی که نهضت مقاومت ملی درست فردای 28 مرداد تشکیل شد ما در کنار آیت‌الله طالقانی بودیم. ما در کنار یکی از مظاهر روحانیت بودیم و هستیم و خواهیم بود و نباید ابداً برای هیچ مقامی اعم از روحانی و غیرروحانی این اعتقاد پیدا شود که اگر مثلاً من یکی گفتم «جمهوری ایران» خدای‌ناکرده تزلزلی در اعتقاد من پیدا شده است. هرگز! ما در میان افرادی که ملبس به لباس روحانیت نیستند اشخاصی مثل مهندس بازرگان داریم که با همه گرفتاری‌ها این مرد چند وعده نمازش هرگز ترک نمی‌شود. آیا چون در کسوت روحانیت نیست جای تردید در تدین او به اسلام هست؟ اگر مثلاً مهندس بازرگان گفت جمهوری دموکراتیک اسلامی خدای‌ناکرده چون در لباس روحانیت نیست تردید کنیم؟»  بخش مورد اعتراض سخنرانی او اما آنجا بود که به نقش اسلام در اداره جامعه پرداخت و گفت: «اگر ما فکر کنیم تمام مسائل سیاسی و اقتصادی و قضایی را می‌توانیم در قالب اسلامی بسازیم، آیات عظام هم می‌دانند این امر در شرایط حاضر نه مقدور است نه ممکن، نه مفید.»  او برای اثبات سخنش، به مذاکرات با بنیان‏گزار جمهوری اسلامی درباره قوانین کیفری، اشاره کرد و گفت: «ما مسئله حقوق کیفر اسلامی را در پاریس مطرح کردیم. گفتیم آقا امروز همه جا از ما سؤال می‌کنند شما دست دزد را خواهید برید؟ گفتند شرایط مجازات در این قبیل موارد به‌قدری شدید است که اصلاً شاید دستی بریده نشود ولی ایجاد ترسش برای خدمت به مردم است. بنده گفتم ولی اگر در امریکا و اروپا یا هر جای دنیا مقرراتی باشد که جایگزین آثار و نتایجی باشد که آقا انتظار دارید باز هم دست می‌برید؟ گفتند هرگز، شما بگردید، پیدا کنید مقررات مناسب‌تر را، اجرا می‌کنیم. این‌قدر این مرد منطقی فکر می‌کند...»   

سخنان نزیه اما با اعتراض و انتقادات گسترده‌ای مواجه شد. صفحات مختلف روزنامه‌ها پر شد از نقدهای گوناگون به سخنان نزیه و دو روز بعد آیت‌الله بهشتی در سخنانی با انتقاد از گفته‌های نزیه، این سخنان را مخالفت با حکومت اسلامی دانست و خواستار محاکمه نزیه شد.  آیت‌الله بهشتی گفت: «بنده امروز در این روزنامه کیهان در صفحه سوم یک سخنرانی دیدم مربوط به اجتماع کنگره وکلای دادگستری، در ستون دوم از صفحه سوم در آن اواسط ستون سخنرانی گفته است: "اگر ما فکر کنیم تمام مسائل سیاسی و اقتصادی و قضایی را می‌توانیم در قالب اسلامی بسازیم، آیات عظام هم می‌دانند این امر در شرایط حاضر نه مقدور است و نه ممکن و نه مفید."  من در این مجمع شما تحصیل‏کرده‌های کشور، خواهران و برادران و در مجمعی که عده قابل ملاحظه‌ای هم خوشبختانه از فضلای روحانی جوان حضور دارند، یعنی مجموعه تمام‌عیار از تحصیل‏کرده‌های مبارز این کشور، معمم و غیرمعمم، زن و مرد، این سؤال را می‌کنم که فرد یا گروهی که این دید را در رابطه با انقلاب ما و با اسلام دارد، آیا نسبت به انقلاب پیروزمند ما در این مقطع اخیر "خودی" است یا "بیگانه؟" و حاضران سه بار با صدای بلند پاسخ دادند: «بیگانه، بیگانه، بیگانه»  شهید بهشتی ادامه داد: «این کارها بیشتر نشانه این است که یک گروه اقلیت روشنفکرمآب و روشنفکرنما می‌خواهد با این بازی‌ها با دستاوردهای انقلاب خونین اسلامی ما موضع‌گیری تازه داشته باشد؛ برای ما عواقب آن معلوم است... من فعلاً نمی‌خواهم بگویم این‌ها خائن‌اند یا نه باید این‌ها محاکمه شوند تا معلوم شود با چه انگیزه‌ای می‌گویند اسلام نمی‌تواند راه حل باشد.»  شهید بهشتی خطاب به نزیه گفت: «شما خیال می‌کردید با یک کنگره چند صد نفری بانام دهان‌پرکن حقوقدان‌ها و وکلای دادگستری می‌توانید جامعه انقلابی ما را مرعوب کنید؟... مبادا کنگره‌های شما نسخه دوم کنگره‌های اندیشمندان شاهنشاهی باشد.»  

پس از آیت‌الله بهشتی، چهره‌های دیگری نظیر دکتر مفتح نیز به رد سخنان نزیه پرداخته و خواستار محاکمه او شدند. نزیه چند روز پس از این واکنش‌ها بار دیگر به انتقادات پاسخ داد و با تأکید بر اینکه هیچ‌گاه جمهوری اسلامی را تخطئه نکرده است، گفت: «قبلاً از واکنش‌های مساعد تشکر می‌کنم که در سطح خیلی وسیعی بود؛ ولی از واکنش‌های نامساعد هم نه رنجیده‌ خاطر می‌شوم و نه گله می‌کنم ولی هرگز انتظار نداشتم شخصی که هویت سیاسی او ظرف 20 سال گذشته برای عموم ملت ایران روشن است در باب سخنرانی او به کیفیتی قضاوت بشود که متأسفانه در روزنامه‌های این چند روز دیدم. من هرگز نخواسته بودم خدای‌نکرده رژیم جمهوری اسلامی را به تعبیر بعضی‌ها تخطئه کنم یا خدای‌نکرده جانب حق و عدل و انصاف را در سخنرانی خودم راجع به مسائلی که طرح شده بود حفظ نکنم...»  او ادامه داد: «بعضی از کسانی که انتقاد کرده‌اند گفته‌اند ممکن بود [در جمله مورد انتقاد] بگویم نه مقدور است و نه ممکن ولی بهتر بود نمی‌گفتم و «مفید هم» نیست. از این جهت متشکرم تذکری داده شده است ولی آنجا که دعوت شده است به اقداماتی علیه چنین اظهاری باید این توضیح را بدهم که انتقادکننده محترم در اشتباه عجیبی است زیرا هدف من این بود که قوانین اسلامی که باید بعد از تصویب قانون اساسی جمهوری اسلامی وضع بشود با توجه به شمولش در جمیع جهات و مسائل قبلاً به عموم و با توجه به انعطاف‌پذیری قابل‌توجه که داشته و دارد همه‌جانبه مطالعه بشود یا یک مطالعه تحقیقی از لحاظ حقوق اسلامی و حقوق اروپایی و سایر رژیم‌های قضایی که ما بتوانیم در آینده مبانی اسلامی را تحکیم کنیم و بتوانیم به نحو مطلوب‌ تری ازآنچه که در احکام الهی و در قرآن پیش‌بینی شده است بهتر و بیشتر برخوردار شویم.»  نزیه افزود: «انتظار دارم از تمام کسانی که علی‌الخصوص در کسوت روحانیت هستند جانب حق، عدل و انصاف را رها نکنند و نسبت به اشخاصی که عمری جهاد کردند عملی نکنند که آنان را به فرار از خدمت و به فرار از مملکت تشویق کنند و در چنین کیفیاتی بدانند نه فقط خدمتی به مردم مملکت انجام نمی‌دهند بلکه خدای‌نکرده ممکن است به نتایج نامطلوبی از گفته‌های خودشان برسند که بالنتیجه به ضرر انقلاب و به سود کلیه عوامل ضد انقلاب خواهد بود.»   

درگیری‌های حسن نزیه با چهره‌های انقلابی آن‌چنان بالا گرفت که چند ماه بعد اندکی پیش از تسخیر سفارت و استعفای دولت موقت به جدایی او از دولت انجامید. آن هم در شرایطی که پرونده‌ای علیه او در دادگاه‌های انقلاب تشکیل شده بود که نه تنها مواضع سیاسی او را زیر سؤال می‌برد که در سلامت اقتصادی او نیز تشکیک می‌کرد.در اوایل مهرماه 58 بود که روزنامه‌ها از اوج گرفتن اختلافات میان حسن نزیه رییس شرکت نفت ایران و حجت‌الاسلام اشراقی نماینده امام در شرکت نفت خبر دادند؛ جنجالی که چند روز به طول انجامید و سرانجام منجر به رفتن نزیه شد.دادستانی انقلاب 30 مهر 1358 در اطلاعیه‌ای اهم اتهامات مطرح در مورد حسن نزیه را اعلام کرد. درحالی‌که که نزیه خواهان تشکیل دادگاهی ویژه با حضور امام خمینی (ره)، رئیس شورای انقلاب، رئیس دیوان عالی کشور و نخست‌وزیر برای بررسی اتهامات خود شده بود دادستانی انقلاب تأکید کرد: معلوم نیست مجوز و مستند تشکیل چنین دادگاهی استثنایی چیست و چرا باید تشکیل شود؟ در ادامه این اطلاعیه آمده است: مگر آقای نزیه در برابر عدالت و قانون چه تفاوتی بین خود و دیگر افراد قائل است؟دادستانی انقلاب در ادامه به پاره‌ای از اتهامات نزیه اشاره کرد. ادامه سوءاستفاده‌ها و حیف‌ومیل بیت‌المال در حجم میلیون‌ها دلار، قصور در ایفای اصولی مدیریت این صنعت نسبت به فعالیت در امر اکتشاف و تولید، بی‏توجهی در بهره‌برداری صحیح از مخازن نفتی لازم که موجب میلیاردها تومان خسارت شده است، پرداخت میلیون‌ها ریال وجوه غیرقانونی و همچنین برداشت وجوه غیرقانونی و بی ترتیبی در اداره امور صنعت عظیم نفت و در نتیجه اختلال در این سرمایه و ثروت ملی و... از جمله این اتهامات است.  

حسن نزیه هیچ‌گاه به دادگاه نرفت و به این اتهامات پاسخی نداد. او پس از چند روز بی‌خبری همان‌گونه که گفته بود به فرار از مملکت ترغیب شد و سر از پاریس درآورد و در مصاحبه‌ای مطبوعاتی از مخالفت با نظام اسلامی سخن گفت. در پی تسخیر سفارت آمریکا در تهران دانشجویان پیرو خط امام اسنادی منتشر کردند که او را در فهرست جاسوسان ایالات‌متحده نشان می‌داد. دانشجویان می‌گفتند بر اساس این اسناد، حسن نزیه با نام رمز «اس. دی. پوتی» به جاسوسی برای آمریکا پرداخته است. بر اساس اسناد لانه جاسوسی علاوه بر همکاری نزیه با آمریکایی‌ها قبل از پیروزی انقلاب، حتی پس از برکناری وی از مسئولیت بلندپایه‌ترین مقام نفتی کشور، آمریکایی‌ها او را دوباره به رابط سازمان سیا در فرانسه وصل کردند. حسن نزیه پس از آنکه ابتدا در پناهگاه آیت‌الله شریعتمداری مخفی و سپس از کشور متواری شد، مجدداً توسط جرج کیو (رابط CIA در فرانسه و رئیس سابق ایستگاه CIA در تهران) به خدمت آژانس اطلاعات مرکزی آمریکا درآمد. 

نزیه بعد از اینکه ایران را ترک کرد؛ ابتدا در مصاحبه‌های خود به توهین به امام خمینی (ره) پرداخت. سپس به همراه چهره‌های بدنامی چون «پرویز صیاد» و «مهشید امیرشاهی» بیانیه‌ای را در حمایت از «سلمان رشدی» (نویسنده مرتد آیات شیطانی) منتشر کرد.این مواضع در حالی بود که در 2 اسفند 1357 نزیه با هدف بسترسازی برای نفوذ به ساختار حاکمیت، با انتشار مطلبی در «روزنامه کیهان» از امام خمینی (ره) به عنوان یک «رهبر بزرگ مذهبی و ملی با اندیشه های مترقی و دنیاپسند» یاد کرده بود، اما بلافاصله پس از فرار از ایران با انتشار نامه‌ای سرگشاده در موضع‌گیری متضادی اظهار داشت: «من مبارزه با شما [امام خمینی (ره)] را از پاریس شروع کردم و در ماه سوم بعد از انقلاب بود که عدم امکان اسلامی کردن حکومت و اداره مملکت را... مطرح ساختم.»  چنین کسی از سال‌ها قبل در زمره یاران نزدیک رهبر نهضت آزادی بود و قاعدتاً بازرگان از مبانی فکری این دوست حقوقدان خود به خوبی آگاهی داشت.بازرگان در نهایت با اذعان به «از جاده خارج شدن» نزیه، بر عدم انطباق برخی اظهارنظرهای او با عقیده و سیاست دولت موقت و شورای انقلاب اعتراف کرد، ولی درعین‌حال مدعی شد که این نظرات «از مقوله انحراف اصولی و اعتراض به انقلاب اسلامی و رهبری آن نبود.» در مراحل بعد مشخص شد که اشتراک فکری بازرگان با نزیه به مراتب بیش از نزدیکی اعتقادی با امام خمینی (ره) بوده است چه این که آن دو در تأسیس گروه نهضت آزادی هم‏داستان بودند. وی همچنین در مورد تشکیل مجلس خبرگان نیز موضعی مخالف گرفت و همواره سعی داشت آیت‌الله شریعتمداری را به عنوان رهبر انقلاب مطرح  سازد. او با فتوای تاریخی حضرت امام خمینی (ره) در مورد سلمان رشدی نیز مخالفت کرد.نزیه در اوایل حضور در پاریس به گروه‌های مخالف نظام پیوست و چند سالی به فعالیت تبلیغی علیه جمهوری اسلامی پرداخت اما آرام‌آرام از صف اول اپوزیسیون کنار رفت و تا روز جمعه 24 شهریور 91 که در تنهایی و بی‌خبری در پاریس چشم از جهان فروبست کمتر اظهارنظری در مسائل سیاسی روز داشت.