ورود آیت الله حائری به عرصه مبارزات سیاسی به سالهای پس از تبعید امام خمینی(ره) به تركیه باز می گردد كه به علت شدت تعلق خاطر به حضرت امام خمینی(ره) قادر به ادامه تحصیل در قم نگردید و به شیراز برگشت و به تدریس دروس حوزوی و سامان دادن یك حركت فكری و فرهنگی به روز در مسجد شمشیرگرها پرداخت. او در سال‌ 1349 به‌ دلیل‌ مبارزات‌ سیاسی‌ مدت‌ سه‌ ماه‌ به‌ زندان‌ عادل‌ آباد منتقل‌ شد. در زندان‌ مهم‌ترین‌ اقدام‌ محی‌الدین‌ حائری مناظره‌ی‌ فکری‌ با کمونیست‌ها بود. در سال‌ 1351 به‌ دلیل‌ فعالیت‌های‌ مبارزاتی‌ ممنوع‌المنبر شد و مدتی‌ پس‌ از آن‌ به‌علت‌ برگزاری‌ جلساتی‌ برای‌ ارشاد مردم‌ در خانه‌اش‌، به‌ فومن‌ تبعید شد. پس از تجربه سالها زندان و تبعید درسال 1353 به قم مهاجرت نمود و این بار در كنار شهیدان آیت الله دكتر بهشتی، آیت الله قدوسی و آیت الله جنتی و آیت الله مصباح یزدی به تربیت طلاب علوم دینی در مدرسه حقانی پرداخت. 

پس از انقلاب جلسات درس منظمی را برای دانشجویان پیرو خط امام و دفتر تحكیم وحدت در محل لانه جاسوس اداره نمود و به دفاع از مبانی نظام پرداخت كه كتاب ولایت فقیه حاصل این جلسات میباشد.ایشان در دوره اول مجلس شورای اسلامی به عنوان نماینده اول شیراز به این مجلس راه یافت و ریاست كمیسیون اصل 90 را به عهده گرفت.پس از شهادت شهید محراب حضرت آیت الله دستغیب در 20 آذر 1360 از جانب امام به امامت جمعه شیراز منصوب گردید.در دوره اول و دوم خبرگان رهبری به نمایندگی از مردم فارس به مجلس خبرگان راه یافت و پس از فوت امام راحل به عنوان اولین مخالف شورایی شدن رهبری سخنان مؤثری را در این مجلس ایراد نمود. 

آیت الله حائری که از سال 60 و پس از شهادت آیت الله دستغیب 27 سال امامت جمعه شیراز را بر عهده داشت در بهمن سال 1387 استعفا داد و به قم مهاجرت کرد. كمال سلمان پور كه از ابتدای انقلاب اخبار نمازجمعه را پوشش داده است، در اینباره گفت: آیت الله حائری در این مدت نزدیك به یك هزار و 500 خطبه را خوانده است اما طی این سالها هیچگاه دچار تكرار موضوعات نشد.آخرین خطبه نمازجمعه آیت الله حائری حدود 47 دقیقه به طول انجامید كه در خطبه اول به مسئله استعفای خود اشاره كرد و در خطبه دوم به تشریح مسائل سیاسی روز جهان و انقلاب شكوهمند ایران پرداخت. در انتهای خطبه های خود نیز با قرائت شعر "یوسف گم گشته بازآید به كنعان غم مخور" به اقامه نماز پرداخت.آیت الله حائری شیرازی در اینباره گفت: دلیل اصلی من در ارائه درخواست استعفا فقط عذر شرعی شخصی بود و هیچ استاد اخلاقی در این زمینه به من توصیه‌ای نداشته است. با قبول استعفای آیت‌الله حائری شیرازی از امامت جمعه شیراز، آیت‌الله ایمانی، امام جمعه سابق بوشهر، به سمت امام جمعه شیراز منصوب شد. 

آيت الله حائری، کتب و مقالات علمی بسیاری تألیف نموده که برخی از آن کتب عبارتند از:‌ درس سحر، تفسیر سوره حمد، نکته ها، انسان الهی، رمز دوام پیوند (آداب همسر داری)، انسان شناسی سیری در آفاق نور، تمثیلات، راه رشد، نماز، در سایه سار وحی، مقدمه ای در تربیت کودکان و مقالاتی همچون:اهمیت فلاحت در فراغتمجلس كارشناسانپرسش و پاسخ کوتاه از محضر حضرت آیت الله حائری شیرازیتربیت طلابدر آستانه ظهورخاطره ای از زندانرویكردی نو بر مقوله اصلاحات 

آیت الله حائری شیرازی، دو اثر با موضوع اقتصاد، تحت عنوان «پول رایج جهانی و احیای پول اسلام» و نیز «در اسلام پول نباید کار بکند» تألیف کرده‌‌اند. وی در این دو کتاب نظریه‌ای بدیع و نو پیرامون نظام پولی و بانکی کشور ارائه و تأکید کرده است که این نظریه، راهکاری عملیاتی برای برچیدن اساس ربا و بهره در سیستم بانکی کشور است.وی در کتاب (پول رایج جهانی و احیای پول اسلام)، به ذکر 10 مورد از تناقضات و مشکلات اساسی پول فعلی که مبتنی بر «اعتبار» است اشاره کرده و در کتاب دیگر (در اسلام پول نباید کار بکند) جایگزینی را برای پول رایج پیشنهاد می کند. به عبارت دیگر این دو کتاب مکمل یکدیگر هستند.در بخش‌هایی از این دو کتاب آمده است: «پول در جامعه مانند جریان خون در بدن است. همانگونه که خون بدون اینکه مصرف شود تمام اعضا و بافت‌ها را به عدالت تغذیه می کند و به حرکت و زایش می کشاند، پول نیز در جامعه بدون اینکه مصرف شود باید به عدالت از کانال طرح ها و برنامه ها به اعضای جامعه برسد و آنها را به تولید و خدمات رسانی بکشاند.» وی در این کتاب تاکید کرده است: پول رایج جهانی ملازم با رباست و قانون بانکداری بدون ربا استثناء از قانون حاکم بر بانکداری نیست....ربا جزء لاینفک پول اعتباری است و بانکداری بدون ربا چیزی جز پذیرش بی ثباتی پول اعتباری و پذیرش بهره و تسلیم در برابر آن نیست. ...باید پول اسلام را احیا کنیم؛ پول ثابت، اولین چیزی است که باید به عنوان بستر ممنوعیت ربا و رواج قرض الحسنه جا انداخته شود.» 

موسسه اقتصادی «فلاحت در فراغت»  در اواخر دهه 60 تاسیس شد.آیت الله حائری شیرازی در مورد این طرح اظهار داشت: «در طرح فلاحت در فراغت، فضای سبز به جای آنكه با پول دولت انجام شود با پول مردم انجام گیرد و به جای آنكه نگهداری متزلزل و غیر موفق دولتی با هزینه گزاف به مردم تحمیل شود به نگهداری مطمئن با پول خود مردم به آن دست یافته ایم. قطعات سند مجزا و قابل انتقال به غیر دارند اما چند هزار قطعه بصورت تعاونی با هیئت مدیره و مدیر عامل واحد اداره میشوند. هیئت مدیره منتخب، سرانه ای مشخص می كند برای نگهداری و افزایش ارزش و ارزش افزوده هزینه میشود. به همین جهت تا كنون بیابانهای بسیاری به فضای سبز تبدیل شده است.»با گذشت زمان و برخی از کاستی های نظارتی و سوء استفاده‌ی شرکت‌های مرتبط، این طرح با انتقادات و شکایاتی رو به روشد. 

آیت‌الله حائری شیرازی در آستانه یازدهمین انتخابات ریاست جمهوری در نامه‌ای، بدون نام بردن از فرد خاصی نسبت به عدم احراز صلاحیت چهره‌های اصلی در انتخابات اظهار نگرانی کردند و این مسأله را مانع تحقق حماسه سیاسی برشمردند. وی در این نامه تأکید کرد: «حماسه سیاسی در انتخابات و مشارکت حداکثری که همواره موردنظر رهبری بوده است، وقتی تحقق می یابد که افراد رده اول دو طرف در رقابت حاضر باشند. مثلاً بازی استقلال و پیروزی، همه را در استادیوم حاضر می کند و جای خالی نمی ماند. حذفی یکی از این دو تیم حضور را به حداقل می رساند. همین طور حذف یک فرد برجسته از صحنه انتخابات در شرایط کنونی با هدف ایجاد حماسه سیاسی ناسازگار است. حتی اگر توجیهاتِ حذف، منطقی باشد.» ایشان در پایان نامه خود از مقام معظم رهبری خواست که به شورای نگهبان بفرماید، «فعسى أن تكرهوا شیئاً و یجعل الله فیه خیراً كثیراً» ای بسا که شما از امری خوشتان نمی آید و خداوند در همان کار خیرکثیر قرار دهد.»انتشار این نامه با انتقاد هایی رو به رو شد. آیت الله حائری شیرازی در واکنش به انتقادات مطرح شده با صدور بیانیه‌ای درباره نامه‌اش به رهبر معظم انقلاب، تاکید کرد: نامه را قبل از اعلام اسامی احراز صلاحیت شده‌های انتخابات از سوی شورای نگهبان بر اساس وظیفه نوشته و پذیرش نظر شورای نگهبان را از واجبات رکنی دانست.متن توضیحات ایشان به شرح زیر است: «ایجاد شرایطی برای تحقق حماسه سیاسی و حداکثری شدن انتخابات در شرایط فعلی کشور و منطقه از واجبات غیر رکنی است که البته رکن بالندگی و حراست از نظام نیز خواهد بود؛ از سوی دیگر پذیرش نتیجه‌ای که شورای محترم نگهبان به عنوان نهاد قانونی و رسمی از سوی تمامی اقشار جامعه نیز از واجبات رکنی‌‌ایست که به هیچ عنوان نبایست خدشه‌ای بدان وارد گردد. اینجانب به عنوان یکی از دلسوزان نظام و رهبری عزیز انقلاب، قبل از اعلام رسمی اسامی نامزدهای انتخابات مطالبی در رابطه با ضرورت هر چه با شکوه‌تر برگزار شدن انتخابات و تحقق حماسه سیاسی در سال حماسه سیاسی آنگونه که مدنظر رهبر معظم انقلاب است، یادآور شدم که در شرایط فعلی باید کاری کرد که حماسه سیاسی اتفاق افتد. من برای یادآور شدن این مسأله به وظیفه خود عمل کردم و اعضای محترم شورای نگهبان نیز به وظیفه خود عمل کرده‌اند. والسلام» 

آیت الله محی الدین حائری شیرازی طی بیاناتی در 7 خرداد 92 پیرامون یازدهمین انتخابات ریاست جمهوری اظهار داشت: فتنه حقیقی، در حال حاضر احساس دشمنی اصولگرا و اصلاح طلب است. مشکل ما این است که فعلاً اصولگرایان باورشان شده است امام حسین اند و طرف مقابل شمر است. اصلاح طلبان هم خود را کمتر از حسین بن علی و اصولگرایان حاکم را کمتر از یزید بن معاویه نمی دانند. طرفین برای پرتاب کردن به یکدیگر چیزی باقی نگذاشته اند و هر دو گمان میکنند در خدمت به مردم و روشنگری سنگ تمام گذاشته اند. 

انتشار ویژه نامه 258 صفحه ای روزنامه ایران به نام «ویژه نامه خاتون1» در مرداد ماه 1390 با انتقادات و اعتراضاتی رو به رو شد. ویژه‌نامه خاتون در بخش‌های مختلف خود به شیوه‌های متفاوت برخی طرح‌های عفاف و حجاب را ناکارآمد دانسته بود. در ابتدای این ویژه‌نامه علی‌اکبر جوانفکر، مشاور رسانه‌ای رییس‌جمهور در سرمقاله‌ای عملکرد نامناسب برخی مسوولان و به ویژه نیروی انتظامی را در بی‌حجابی موثر دانست. در مطلب بعدی این ویژه‌نامه، نامه رییس‌جمهور در اعتراض به وزیر کشور و همچنین سخنان رییس‌جمهور درباره حجاب با این عنوان که «دستور تشکیل شورای صیانت از حقوق شهروندی راهی به سوی مهار گشت ارشاد است» منتشر شد. و «مشکل ما رنگ لباس و مدل مو نیست»، عنوان مطلبی برای روزشمار دیدگاه‌های دکتر محمود احمدی‌نژاد درباره موضوع حجاب از سال 84 بود. در یکی از مطالب این ویژه‌نامه ضمن بیان انتقادات تند علیه طرح امنیت اخلاقی، «رنگ مشکی» به عنوان پدیده‌ای نامتناسب با زنان و دختران ایرانی که از سوی ناصرالدین‌شاه قاجار به زنان تحمیل شده، معرفی شده است. در این ویژه نامه از تصاویر و کاریکاتورهایی استفاده شده بود، مثلا کاریکاتورهایی که نشان می‏داد برخی افراد «بد حجاب» دختری بدون پوشش سر را تمسخر می‌کنند اما در واقع طراح عنوان کرده بدحجابی آنها بسیار بدتر از بی‌حجابی طرف مقابل است نمونه‌هایی از مطالب این نشریه است.اما این نشریه برای گفت‌وگوی خود با آیت‌الله حائری شیرازی تیتر «افراط در حجاب، خطرناک‌تر از بی‌حجابی است» را انتخاب کرده بود. پس از آن، بعضی رسانه ها از قول مسئول دفتر آیت الله حائری شیرازی مدعی شدند که متن مصاحبه با ایشان توسط خاتون تحریف شده است در حالی که ایشان این تکذیب را تکذیب کرده و متن مصاحبه را تأیید کرده و تصدیقیه ای بر آن افزودند. ایشان در سخنان خود  چادر را (چه چادر نماز، چه چادر کوچه ای) حجاب برتر دانستند و در ادامه اظهار داشتند از تمام راه هایی که دشمن برای ترویج بی حجابی استفاده می کند، باید برای ترویج حجاب استفاده کرد، ارشاد در مقابل ارشاد، حرکت امنیتی در مقابل امنیتی، نظامی در مقابل نظامی... وی در ادامه با نفی افراط، اعتدال را راه نجات دانستند و گفتند: آنچه موجب نجات از ظلمت و جهنم است، نماز با ولایت الله است. وگرنه نماز با ولایت طاغوت نه موجب نجات از طاغوت و نه جهنم است. اشقیاء کربلا با نمازشان به قعر جهنم رفتند. 

آیت الله حائری شیرازی در سال 90 زمانی که به دلیل کسالت در بیمارستان بستری  بود در نامه ای به مشایی از جامع نبودن نگاه‌ها و دیدگاه‌های وی نسبت به مسائل مختلف انتقاد کرد.وی در دیدار با اعضای بسیج رسانه استان فارس در سال 91 با  تاکید به تلاش های فراوان دولت احمدی نژاد با اشاره به 2 نامه ای  که برای رحیم مشایی ارسال کرده، یادآور شد: اشتباهی که این فرد کرد بردن نام "مکتب ایرانی" است زیرا بردن این نام باعث شد که همه چیز به فراموشی سپرده شود و در این راه دو نامه را به "رحیم مشایی" نوشتم که اولین نامه زمانی بود که این کلمه را به کار برد و زمانیکه دیدم ادامه می دهد نامه دوم را نوشتم.در این نامه ها نوشتم که دانشمندان بزرگ ایران پس از ورود اسلام به این کشور نام و توان گرفتند و قرار نیست که دانشمندان دیگر را با دانشمندان بزرگ ایرانی مقایسه کرد.وی با اشاره به موروثی بودن مشاغل در ایران باستان و نبود امکان ارتقا در طبقات اجتماعی آن زمان در ادامه گفت: در آن زمان، علم نیز موروثی بود و افراد عادی جامعه حق فراگیری دانش را نداشتند و ما برای معرفی دانشمندان پیش از اسلام در کشورمان دچار مشکل می‌شویم در حالی که در ایران پس از اسلام، شاهد پیشرفت علمی چشمگیر و ورود اندیشمندان نامی ایرانی در فهرست عالمان جهان هستیم.این استاد برجسته حوزه با بیان اینکه صحبت‌های مشایی جامع نیست افزود: منحصر دانستن مکتب ایران به دوره پیش از اسلام در ایران، باعث ایجاد تفرقه در جامعه می‌شود و لازم است که بازبینی بیشتری در این مورد صورت گیرد. سخنان مشایی غیر جامع و اختلاف انگیز است اما نباید با این وجود خدمات دولت را کتمان کرد. باید بگوییم که رئیس جمهور پر تلاش، با جرات و فعال است. 

آیت الله حائری شیرازی با تاكید به اینكه  نباید نسبت به ملیت سهل انگاری كنیم، معتقد است اگر حساسیت ما نسبت به ملیت كم باشد، خیلی ضرر خواهیم كرد ما باید ملی گرایی را بشدت جدی بگیرم تایك پشتوانه قوی برای دین ما باشد. ملی گرایی باید مانند موج شكن در مقابل حملات به دین باشد. باید مظاهر ملیت مانند زبان فارسی، خط، میراث فرهنگی، لباس، علم بومی و مقیاس ها را برای تقویت اتحاد ملی و ایجاد الگوی ملی پاس بداریم.باید در ایران اسلامی، هویت ملی خود را تقویت کنیم و نشانه ها و آثار ملی و اسلامی موج بزند، ملت ایران باید ویژگی ها و تابلوهای شناخته شده داشته باشد نه اینکه به نماد مظاهر غرب تبدیل شود.ما باید حتی روی مدل مو و لباس مردم حساس باشیم، الگوهایی را باید خودمان برای خودمان وضع کنیم، این کار را نمی کنیم بعد می بینیم بچه های ما لباسی می پوشند که روی آن عکس فلان هنرپیشه غربی نقش بسته است.